Sistemi di rilascio di farmaci ionizzabili per una terapia genica efficiente e selettiva

Ricerca medica militare volume 10, numero articolo: 9 (2023) Citare questo articolo

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La terapia genica ha mostrato un grande potenziale nel trattamento di varie malattie riparando la funzione genetica anormale. Tuttavia, una grande sfida nel portare le formulazioni di acidi nucleici sul mercato è la loro somministrazione sicura ed efficace ai tessuti e alle cellule specifici. È interessante notare che lo sviluppo di sistemi di somministrazione di farmaci ionizzabili (IDDS) ha promosso un grande passo avanti, come evidenziato dall’approvazione del vaccino BNT162b2 per la prevenzione della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) nel 2021. Rispetto ai vettori genetici cationici convenzionali, gli IDDS possono diminuire la tossicità dei trasportatori sulle membrane cellulari e aumentare l'assorbimento cellulare e la fuga endosomiale degli acidi nucleici grazie alle loro esclusive strutture sensibili al pH. Nonostante i progressi, permangono i requisiti necessari per progettare IDDS più efficienti per una terapia genica precisa. Qui classifichiamo sistematicamente gli IDDS e riassumiamo le caratteristiche e i vantaggi degli IDDS al fine di esplorare i meccanismi di progettazione sottostanti. I meccanismi di rilascio e le applicazioni terapeutiche degli IDDS vengono esaminati in modo esauriente per la consegna di pDNA e quattro tipi di RNA. In particolare, vengono evidenziate considerazioni sulla selezione degli organi e uno screening ad alto rendimento per esplorare nanomateriali ionizzabili multifunzionali efficienti con capacità di rilascio genico superiore. Prevediamo di fornire riferimenti ai ricercatori per progettare razionalmente sistemi di rilascio genico mirati più efficienti e accurati in futuro e indicare idee per lo sviluppo di vettori genetici di prossima generazione.

La terapia genica è una potenziale strategia terapeutica [1], che è stata sempre più ampiamente applicata nella diagnosi e nel trattamento di varie malattie, tra cui malattie infiammatorie, virus, vaccini, cancro, disturbi neurologici e così via [2]. In particolare, durante l’epidemia globale della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19), il successo dello sviluppo e dell’applicazione del vaccino mRNA ha evidenziato i vantaggi, accelerato il processo di sviluppo e previsto ampie prospettive della terapia genica [3].

Tuttavia, sistemi di somministrazione sicuri ed efficienti, una progettazione ottimizzata e un processo di preparazione che soddisfa gli standard di produzione commerciale sono ancora i principali fattori che influenzano per lungo tempo la sua applicazione clinica e lo sviluppo industriale [4]. Per superare queste difficoltà, i ricercatori hanno compiuto sforzi incessanti. Nel 2016, gli scienziati hanno trovato una soluzione adeguata sviluppando la modifica chimica dei monomeri degli acidi nucleici come tecnologia chiave per risolvere i problemi di stabilità, effetti fuori bersaglio ed effetti di stimolazione immunitaria degli acidi nucleici [5]. In particolare, le strategie antisenso e di interferenza dell'RNA (RNAi) svolgono un ruolo fondamentale nello studio delle terapie con acidi nucleici. Brevi RNA a doppio filamento vengono creati dall'RNAi, che è definito dal loro caricamento nel complesso di silenziamento indotto dall'RNA. Oltre alle tecniche di modificazione chimica, il successo della traduzione clinica della terapia con acido nucleico è legato anche all’innovazione dei veicoli di somministrazione. I veicoli di somministrazione possono preservare gli acidi nucleici dai componenti immunologici e dalle nucleasi sieriche e anche modificare la biodistribuzione del farmaco. Nel 2018 e nel 2019, i primi farmaci che interferiscono sugli acidi nucleici, Patisiran e Givosiran, sono stati approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense per il trattamento rispettivamente dell’amiloidosi ereditaria mediata dalla transtiretina (hATTR) [6] e della porfiria epatica acuta [7]. A nostra conoscenza, il COVID-19 ha causato non solo un grave onere medico sanitario, ma anche una crisi economica dal 2019 [8, 9]. Fortunatamente, il vaccino BNT162b2 [10,11,12] è stato approvato come primo vaccino contro il COVID-19 dalla FDA e ufficialmente autorizzato con un esperimento completo di fase III nel mondo [13], che diventa uno degli scudi più potenti contro il COVID -19 virus [14,15,16,17].